IMMUNOPATOGENESI DELLA CANDIDOSI VAGINALE: NOVITÀ DALLA RICERCA

L’immunopatogenesi della candidosi vaginale dipende dall’interazione tra virulenza di Candida e risposta infiammatoria dell’ospite. Nuovo studio identifica nell’eparan solfato un regolatore di questa risposta e un possibile bersaglio per limitare l’infiammazione senza indebolire le difese antimicotiche.

Da alcuni anni, nella comunità scientifica si sta sempre più affermando il concetto che la patogenesi della candidosi vaginale sia definita dall’interazione tra la virulenza del micete Candida albicans e una risposta immunitaria allo stesso tempo esasperata e disfunzionale da parte dell’ospite.

Come abbiamo discusso in un articolo precedente, finché il fungo resta in forma di lievito e a basse concentrazioni si mantiene una situazione di equilibrio. Responsabili di questo equilibrio sono le cellule dell’epitelio vaginale, che tengono sotto controllo il micete esercitando un’azione fungistatica non infiammatoria (i cui dettagli sono ancora oscuri) che promuove il commensalismo [3].

Quando C. albicans passa alla morfologia di ifa e la sua concentrazione aumenta, superando una soglia di tolleranza che può cambiare moltissimo da persona a persona, le cellule epiteliali iniziano a inviare segnali infiammatori che causano un massiccio reclutamento di neutrofili. I quali però – e questo è un punto chiave – sono funzionalmente incapaci di esercitare la propria usuale attività fungicida, alimentando invece il danno tissutale e la sintomatologia acuta [3].

La soglia di tolleranza dell’epitelio vaginale determinerebbe quindi il livello di suscettibilità individuale alla candidosi, mentre la patogenesi del singolo episodio sarebbe basata sull’incapacità dei neutrofili di eliminare il micete divenuto, soggettivamente, troppo aggressivo [3].

Le evidenze disponibili puntano al fatto che questa “anergia” dei neutrofili non sia un difetto sistemico bensì insorga solo quando i neutrofili migrano in vagina, a causa della presenza nell’ambiente vaginale di uno o più fattori che ne inibiscono la funzionalità [3]. La ricerca si sta concentrando sull’identificazione di questi fattori.

La scoperta dell’eparan solfato

Il primo indizio importante arriva da uno studio del 2017 su un modello murino [1]. Il lavoro si basa sul confronto tra due diverse razze di topi, una intrinsecamente suscettibile alla candidosi vaginale cronica, l’altra resistente. Negli animali suscettibili, quando C. albicans viene inoculata in vagina accade qualcosa di simile a quanto osservato negli esseri umani: i neutrofili affluiscono in massa ma ciononostante il carico fungino non diminuisce, e si verifica una situazione di stallo in cui sia Candida che neutrofili permangono a livelli elevati (candidosi cronica). Anche nei topi resistenti l’inoculazione del micete causa una massiccia infiltrazione di neutrofili, ma stavolta questi esercitano la propria usuale attività fungicida e l’infezione si risolve spontaneamente.

Qui, gli autori dimostrano per la prima volta che il fattore causante l’anergia dei neutrofili nel modello murino è l’eparan solfato. Quando trattano con eparanasi (l’enzima che lo degrada) il fluido vaginale dei topi suscettibili, questo perde infatti la propria attività inibente sui neutrofili; mentre, viceversa, aggiungendo eparan solfato al fluido vaginale dei topi resistenti questo acquisisce la capacità di inibire l’attività dei neutrofili.

L’eparan solfato è un glicosaminoglicano che, legandosi a proteine presenti sulla superficie cellulare e nella matrice extracellulare, forma proteoglicani ubiquitari in tutti i tessuti del nostro corpo. La sua struttura di base consiste in unità ripetute di acido glucuronico e glucosammina variamente modificate (acetilazione, deacetilazione, epimerizzazione, solfatazione). La variabilità di queste modificazioni, della lunghezza e della sequenza della sua catena conferisce all’eparan solfato una incredibile diversità strutturale, che gli consente di interagire in modo altamente specifico con centinaia di diverse proteine e recettori cellulari. In particolare, questo glicosaminoglicano è in grado di legarsi al recettore che media l’interazione tra C. albicans e neutrofili, in questo modo impedendo il riconoscimento, e quindi l’uccisione, del micete da parte delle cellule immunitarie [1].

Delucidato il meccanismo immunopatogenico nel modello murino, si trattava ora di confermarlo nell’essere umano.

Ruolo dell’eparan solfato nelle donne con candidosi: il nuovo studio

Il medesimo gruppo di ricerca ha recentissimamente pubblicato un nuovo lavoro mirato proprio a comprendere la rilevanza dell’eparan solfato nella patogenesi della candidosi vaginale umana [2]. È stato analizzato il fluido vaginale di 29 donne con candidosi in atto (senza distinzione tra sporadica o ricorrente), 13 donne con una storia di candidosi ricorrente ma al momento in remissione, e 16 soggetti di controllo sani.

Anzitutto è stata confermata l’anergia dei neutrofili. I neutrofili coltivati nel fluido vaginale delle donne asintomatiche e dei controlli sani hanno mostrato una buona capacità fungicida, uccidendo rispettivamente il 74% e il 62% della candida presente (la differenza tra i due risulta statisticamente non significativa). I neutrofili coltivati nel fluido delle pazienti sintomatiche, al contrario, hanno ucciso solo il 38% della candida, con una differenza significativa rispetto ai due precedenti.

Sono stati poi replicati i risultati del precedente studio sui topi. Aggiungendo eparan solfato al fluido delle donne asintomatiche, l’attività fungicida dei neutrofili si è ridotta di circa due terzi; mentre trattando con eparanasi il fluido delle donne sintomatiche è aumentata di circa due terzi.

Infine, il risultato centrale: la concentrazione mediana di eparan solfato nelle pazienti sintomatiche è risultata significativamente superiore rispetto sia a quelle asintomatiche che ai controlli sani, e inversamente correlata con l’attività fungicida dei neutrofili.

Gli autori non hanno indagato cosa determini le differenze nella concentrazione di eparan solfato. Un’ipotesi è che le cellule epiteliali lo producano o rilascino in quantità maggiore quando vengono danneggiate dalle ife. Ma potrebbero intervenire molti altri fattori, ad esempio ormonali (nei topi, per esempio, gli estrogeni ne aumentano i livelli), genetici, oppure legati al microbiota.

Oltre l’eparan solfato

Lo studio mostra chiaramente il ruolo che l’eparan solfato gioca nell’indurre anergia dei neutrofili anche nella candidosi umana. La situazione però, come ci si poteva aspettare, è più complessa rispetto al modello murino.

Se infatti è vero che, in media, le pazienti sintomatiche hanno livelli di eparan solfato maggiori delle altre, si nota anche una enorme variabilità individuale. Sia nel gruppo sintomatico che in quello asintomatico i singoli valori sono distribuiti su un intervallo di tre ordini di grandezza, con un’ampia sovrapposizione. Inoltre la correlazione tra concentrazione di eparan solfato e attività fungicida dei neutrofili, per quanto statisticamente significativa, è modesta.

Tutto questo suggerisce che l’anergia sia il risultato di una rete inibitoria multifattoriale, con il coinvolgimento di altri fattori oltre all’eparan solfato. Potrebbe trattarsi degli autoanticorpi pANCA (una classe di anticorpi anti-neutrofili), capaci contemporaneamente di attivare la produzione di specie reattive dell’ossigeno da parte dei neutrofili, e di inibirne l’attività fungicida. Ci sono inoltre evidenze preliminari che i livelli vaginali di questi autoanticorpi siano maggiori nelle donne con candidosi sintomatica rispetto a quelle colonizzate asintomaticamente [4]. Naturalmente non si può escludere l’esistenza di altri fattori, di origine umana o microbica, che influenzino l’attività dei neutrofili nel microambiente vaginale.