Nel confronto tra acido folico e 5-metiltetraidrofolato, il 5-metiltetraidrofolato ha maggiore biodisponibilità sia per la madre che per il feto ed è già biologicamente attivo. Può quindi offrire vantaggi in gravidanza e nei soggetti con polimorfismi nell’attivazione enzimatica dell’acido folico, evitando l’accumulo di acido folico non metabolizzato.
L’acido folico è un composto sintetico della famiglia dei folati. Si tratta di una molecola completamente ossidata che non si trova in natura. L’acido folico di per sé non è biologicamente attivo, e per essere convertito in una forma attiva deve subire diverse reazioni all’interno della cellula.
L’acido 5-metiltetraidrofolico (5-MTHF) è un folato biologicamente attivo, il più abbondante nel plasma umano (rappresenta circa il 98% dei folati presenti nel plasma), nonché il principale metabolita attivo dell’acido folico [1,15]. Fino ai primi anni 2000 si pensava che l’acido folico venisse metabolizzato a 5-MTHF negli enterociti. Gli studi successivi hanno invece chiarito che la prima sede di metabolismo è il fegato [2,3].
Di seguito la reazione che, in diversi passaggi, forma 5-MTHF a partire dall’acido folico, con l’indicazione degli enzimi coinvolti nei vari step:
I folati sono nutrienti essenziali con ruoli importantissimi per la replicazione e la funzionalità delle cellule. Agiscono infatti come cofattori in alcuni passaggi della sintesi degli acidi nucleici, e (in quanto donatori di gruppi metile) sono indispensabili per la conversione dell’omocisteina in metionina e dunque anche per la produzione di S-adenosil metionina, il principale coenzima delle reazioni di metilazione.
La carenza di folati si ripercuote in modo particolare sui tessuti che vanno incontro a rapido accrescimento e differenziazione (come il midollo osseo, dove causa anemia megaloblastica) e sull’embrione, con un aumento del rischio di malformazioni congenite. Ecco perché l’integrazione di folati durante la gravidanza è una pratica consolidata e universalmente accettata.
Il folato più comunemente utilizzato per l’integrazione è l’acido folico, a causa della sua stabilità nei confronti del calore e del suo costo contenuto [15]. Ma le evidenze scientifiche che si stanno accumulando negli ultimi anni indicano che l’acido 5-metiltetraidrofolico sia un’alternativa migliore. Vediamo perché.
Biodisponibilità
Alcuni studi hanno esaminato le concentrazioni plasmatiche di folato a seguito di una singola somministrazione di acido folico oppure di 5-MTHF. I lavori più recenti [7,8,9] dimostrano che il 5-MTHF viene assorbito in quantità maggiori rispetto all’acido folico, in contrasto con studi più datati da cui non sembravano emergere differenze significative [10,11]. La biodisponibilità del 5-MTHF è stata analizzata anche in alcuni studi in cui i due composti sono stati somministrati per lunghi periodi (8-24 settimane), anche in questo caso confermando la superiorità del 5-MTHF nell’aumentare le concentrazioni di folato dell’organismo [12,13,14].
Trasporto placentare
A differenza dell’acido folico, il 5-MTHF viene attivamente trasportato attraverso la placenta, e nel sangue del feto raggiunge concentrazioni significativamente più elevate rispetto al sangue materno. Somministrare 5-MTHF alla madre in gravidanza è quindi un modo di fornire folati al feto in maniera diretta, e indipendente dal metabolismo materno dell’acido folico [15].
Polimorfismi genetici della MTHFR
La metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR), uno degli enzimi coinvolti nell’attivazione dell’acido folico (v. figura), è soggetta a un polimorfismo genetico a singolo nucleotide che ne influenza in modo importante l’attività. Il gene che codifica questo enzima può essere nella forma nativa 677C (citosina in posizione 677), che codifica l’enzima funzionante, oppure presentare una mutazione 677T (timina in posizione 677), corrispondente a un enzima difettoso. Negli individui omozigoti TT la MTHFR ha un’attività inferiore del 75%, e questo riduce nettamente la loro capacità di attivare l’acido folico e dunque l’efficacia di questa forma di integrazione. In Europa la mutazione è molto diffusa: gli omozigoti TT sono il 10-15% della popolazione, mentre gli eterozigoti CT sono il 30-40% [1,15].
Integrare direttamente 5-MTHF supera il problema e risulta efficace per tutte le varianti genetiche.
Effetti della luce solare
Un fatto poco noto, messo in luce da studi recenti, è che la radiazione UV è in grado di degradare i folati. In particolare è stato verificato che l’acido folico è sensibile sia agli UVA che agli UVB, mentre il 5-MTHF solo agli UVB. Questo significa che la radiazione UVA, penetrando in profondità fino al torrente circolatorio, è in grado di degradare l’acido folico presente in questa forma nel sangue, ma non il 5-MTHF (mentre gli UVB non influiscono sui folati plasmatici perché non penetrano fino al livello dei vasi sanguigni) [16].
La conseguenza è che l’efficacia dell’integrazione con acido folico è limitata dall’esposizione solare [17].
Eccesso di acido folico
Le prime reazioni del metabolismo dell’acido folico, catalizzate dalla diidrofolato reduttasi (DHFR), sono molto lente e raggiungono facilmente la saturazione; l’attività della DHFR presenta inoltre una grande variabilità soggettiva. Il beneficio dell’integrazione di acido folico è dunque condizionato dalle limitate capacità di metabolizzarlo, specie nelle persone con attività della DHFR inferiore alla media [1].
In effetti, da uno studio emerge che è sufficiente un’integrazione di circa 260 µg di acido folico a ogni pasto perché nel sangue compaia acido folico non metabolizzato [6]. E un eccessivo apporto di acido folico, con la conseguente comparsa nel sangue di acido folico non metabolizzato, è sospettato di avere un certo numero di effetti avversi:
Sistema immunitario. In uno studio su donne in menopausa, l’integrazione di acido folico ha migliorato l’attività delle cellule NK nelle partecipanti con un basso consumo alimentare di folati ma la ha al contrario peggiorata in quelle che avevano una dieta già ricca di folati [5].
DNA. La metilazione del DNA è una modificazione epigenetica che consiste nel legame di un gruppo metile ad una base azotata; i diversi pattern di metilazione del DNA regolano l’accensione e lo spegnimento dei geni. Studi suggeriscono che livelli eccessivi di acido folico influenzino il DNA in modo simile alla carenza di folati, determinando una insufficiente metilazione e una diminuita capacità di riparazione [4]. Il motivo potrebbe essere che, come indicato da diversi studi (citati in [4]), l’integrazione di acido folico riduce l’espressione e l’attività dell’enzima MTHFR, finendo per diminuire i livelli di folato attivo 5-MTHF.
Effetti sul feto. Alcuni dati suggeriscono che l’esposizione fetale all’acido folico non metabolizzato possa avere effetti negativi, come un aumentato rischio di asma e infezioni respiratorie nella prima infanzia [18].
Carenza di vitamina B12
Un ben noto vantaggio dell’integrazione di 5-MTHF rispetto all’acido folico è che riduce il rischio di nascondere una eventuale carenza di vitamina B12 e lasciare quindi il paziente a rischio di complicanze neurologiche [15].
Questo accade per il seguente motivo. Nei vari passaggi del metabolismo dei folati naturali, il 5-MTHF viene in parte riconvertito in THF, necessario per una corretta eritropoiesi. Questa conversione necessita di B12, e dunque una carenza di questa vitamina crea anemia megaloblastica. Ma a partire dall’acido folico il THF viene prodotto senza necessità di B12, e quindi l’anemia megaloblastica, principale indizio di carenza di questa vitamina, non si verifica. La carenza di B12 può così passare inosservata finché non arriva a provocare danni neurologici permanenti.
Interazioni farmacologiche
Alcuni farmaci sono noti per inibire l’enzima DHFR e quindi ridurre l’attivazione dell’acido folico: tra questi, trimetoprim, metotrexato, pirimetamina e aminopterina. L’integrazione con 5-MTHF risulta efficace anche in caso di concomitante terapia con farmaci di questo tipo [1].
Conclusioni
Sempre maggiori evidenze scientifiche indicano che l’integrazione con acido 5-metiltetraidrofolico è preferibile rispetto all’acido folico. Il 5-MTHF infatti ha una maggiore biodisponibilità, non necessita di attivazione metabolica, è immediatamente disponibile per il feto, non viene degradato dalla luce solare né interagisce con i farmaci inibitori della DHFR, non presenta il rischio di nascondere una eventuale carenza di vitamina B12 né i possibili effetti avversi di un eccesso di acido folico non metabolizzato.
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