ASSE INTESTINO-VESCICA E IMMUNITÀ

L’asse intestino-vescica influenza l’immunità, contribuendo al rischio di infezioni urinarie attraverso meccanismi che vanno oltre la semplice migrazione degli uropatogeni. La composizione del microbiota intestinale può infatti modulare la risposta immunitaria dell’ospite, rendendo l’ambiente vescicale più o meno favorevole all’infezione e alle recidive.

Di asse intestino-vescica, e della sua rilevanza nelle infezioni urinarie, si è iniziato a parlare molto negli ultimi anni. Nel 2022 alcuni dei più illustri ricercatori su questo tema proponevano l’ipotesi che il microbiota intestinale possa plasmare la risposta immunitaria della vescica, condizionando la suscettibilità alle infezioni urinarie e il loro esito (ne abbiamo discusso approfonditamente in questo articolo).

Finora si trattava di una congettura sostenuta solo da evidenze indirette. Oggi per la prima volta abbiamo una prova diretta di questa “comunicazione immunitaria” tra intestino e vescica, e del meccanismo che la rende possibile.

Lo studio di Yang e colleghi, da pochissimo pubblicato sulla rivista Microbiome, utilizza un modello murino per dimostrare l’esistenza di un network bidirezionale tra intestino e vescica, nel cui ambito il microbiota intestinale regola l’omeostasi immunitaria della vescica attraverso la produzione di metaboliti attivi a livello sistemico.

In che modo il microbiota intestinale influenza l’immunità della vescica

Il risultato chiave di questo studio è la scoperta di una molecola segnale derivata dal microbiota intestinale, l’acido indolo-3-propionico (IPA), che agisce a distanza sulla vescica fortificando la sua barriera epiteliale e modulando la risposta immunitaria locale e sistemica.

L’IPA è un metabolita del triptofano che viene prodotto dal microbiota intestinale e assorbito nel flusso ematico. È noto da studi precedenti che i derivati del triptofano prodotti a livello intestinale possono esercitare azioni sistemiche legandosi a due specifiche tipologie di recettori cellulari espressi in vari tessuti: il recettore AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor) e il recettore PXR (Pregnane X Receptor). Qui gli autori hanno scoperto che le cellule uroteliali esprimono il recettore AhR, e che l’interazione dell’IPA con questo recettore stimola la sintesi di un particolare proteoglicano denominato Prg4.

Il Prg4 è noto per la sua azione immunomodulante, e gli autori hanno confermato che a livello vescicale è in grado di inibire il fattore NF-kB (uno dei più importanti “interruttori cellulari” dell’infiammazione) e di conseguenza la sintesi di citochine pro-infiammatorie. E in questo modo anche di regolare la permeabilità della barriera uroteliale, dal momento che una eccessiva attivazione di NF-kB può indurre apoptosi cellulare e quindi danni strutturali all’epitelio. Utilizzando topi modificati geneticamente, gli autori hanno infatti confermato che la perdita del recettore AhR aumenta la permeabilità dell’urotelio, rendendolo tra l’altro vulnerabile a infezioni severe.

Come agonista del recettore AhR, l’IPA prodotto dal microbiota intestinale mantiene, in condizioni fisiologiche, un certo livello basale di inibizione di NF-kB. Ma il suo ruolo regolatorio è ancor più evidente in corso di infezioni urinarie.

I ricercatori lo hanno dimostrato somministrando ai topi un cocktail di antibiotici, in modo da depauperarne il microbiota intestinale, e poi inoculando E. coli in vescica. La deplezione del microbiota provoca anzitutto una sostanziale riduzione nel livello ematico di alcuni metaboliti prodotti dai batteri intestinali, tra cui IPA e altri derivati del triptofano. Durante la cistite, poi, in vescica si registra una maggiore attivazione di NF-kB e una conseguente maggior produzione di citochine pro-infiammatorie rispetto ai topi con microbiota fisiologico. Le conseguenze cliniche sono estremamente significative:

• aumento della carica batterica (in vescica, ma anche nel sangue)
• maggiore infiltrazione di cellule immunitarie in vescica
• danni più severi all’urotelio
• aumentati livelli ematici di neutrofili
• mortalità più elevata.

In sintesi, lo studio rivela l’inaspettato ruolo svolto dal microbiota intestinale nel preservare l’omeostasi immunitaria e la barriera epiteliale della vescica, sia in condizioni basali che in corso di infezione urinaria. La comunicazione intestino → vescica avviene per mezzo di metaboliti batterici che, dopo essere passati nel sangue, interagiscono con i loro recettori cellulari espressi in tessuti distanti.

Bidirezionalità dell’asse intestino-vescica

Un secondo risultato chiave di questo studio, forse ancora più sorprendente, è l’osservazione che l’infezione urinaria stessa altera il microbiota intestinale. E l’alterazione del microbiota si riflette (com’è prevedibile) in un cambiamento del metaboloma sierico, riducendo i metaboliti del triptofano in modo simile a quanto osservato per gli antibiotici – anche se molto meno marcatamente. Quindi anche l’infezione urinaria di per sé sposta l’equilibrio del microbiota intestinale verso uno stato maggiormente pro-infiammatorio.

In questo caso il meccanismo attraverso cui avviene la comunicazione vescica → intestino non è stato indagato, né gli autori avanzano alcuna ipotesi. Aspettiamo ulteriori studi in proposito.

Concludendo

NutraLabs lo sostiene da sempre: la gestione delle infezioni urinarie, specialmente se ricorrenti, deve includere il ripristino dell’eubiosi intestinale. Oggi ne abbiamo la conferma scientifica definitiva: non è più un’opzione, ma una necessità clinica per preservare l’integrità della barriera uroteliale e interrompere il circolo vizioso della patologia urinaria.