MICROBIOTA ENDOMETRIALE, SALUTE, FERTILITÀ

Il microbiota endometriale e la fertilità sono collegati dalla capacità dei batteri residenti di influenzare infiammazione, ricettività endometriale e impianto. Un ecosistema equilibrato e ricco di lattobacilli può sostenere la gravidanza, mentre la disbiosi si associa a endometrite, endometriosi e insuccessi riproduttivi.

Dopo aver parlato della scoperta del microbiota endometriale e di quelle che sono, allo stato attuale della conoscenza, le sue caratteristiche principali, in questo terzo e ultimo articolo della serie andiamo ad analizzare l’influenza che i batteri residenti nella cavità uterina esercitano sulla salute della donna.

Occorre premettere che gli studi sul microbiota endometriale di donne sane sono ancora scarsi, e di conseguenza non abbiamo completa chiarezza su cosa costituisca uno stato di eubiosi o disbiosi. Tuttavia crescenti evidenze suggeriscono che, al pari del microbiota vaginale, anche in quello endometriale i lattobacilli siano il genere dominante in condizioni di salute [4].

Cancro dell’endometrio

In Italia quello all’endometrio è il terzo cancro più comune tra le donne in post-menopausa. Fattori di rischio noti sono l’obesità, il diabete, la sedentarietà, la nulliparità, l’iperestrogenismo. Attualmente la ricerca scientifica si sta chiedendo se esistano caratteristiche dell’endometrio stesso che possono aumentare ulteriormente la suscettibilità a questo tipo di tumore: il microbiota è un candidato promettente, dal momento che, come evidenziano studi recenti, un ambiente proinfiammatorio può stimolare la comparsa di atipie cellulari e alterazioni maligne [1].

Da una revisione della letteratura scientifica pubblicata nel 2024 [1] emerge che in effetti alcuni studi hanno segnalato differenze tra la microflora presente in condizioni benigne e quella delle pazienti con cancro all’endometrio. Sembra che il cancro sia associato a una riduzione della diversità microbica e alla presenza (o aumentata abbondanza) di specifici batteri. Di alcuni di questi si ipotizzano anche i meccanismi con cui potrebbero favorire lo sviluppo tumorale: ad esempio Porphyromonas può penetrare all’interno delle cellule e alterarne i processi regolatori, Prevotella può contribuire alla fibrinolisi associata all’angiogenesi e alla metastatizzazione, Micrococcus sembra avere una relazione diretta con le citochine infiammatorie.

I lattobacilli, al contrario, potrebbero contrastare la carcinogenesi riducendo l’infiammazione locale e modulando la produzione di citochine. L’azione protettiva di questi batteri è evidenziata da uno studio del 2022 [2] che ha analizzato il microbiota endometriale di 40 pazienti con cancro dell’endometrio e 30 pazienti di controllo sottoposte ad isterectomia per condizioni benigne, scoprendo nelle pazienti oncologiche una significativa riduzione del genere Lactobacillus. Importante sottolineare che i campioni sono stati prelevati direttamente dall’utero dopo isterectomia, eliminando quindi il rischio di contaminazioni da parte del microbiota vaginale.

Alcuni studi introducono inoltre l’ipotesi dello shift del microbiota, cioè che il peggioramento del quadro tumorale vada in parallelo con una riduzione della biodiversità e cambiamenti nella composizione del microbiota endometriale. Se quest’idea fosse confermata, e fosse confermato anche il rapporto causale tra shift del microbiota e progressione del cancro, questo aprirebbe la strada alla manipolazione del microbiota come terapia per inibire la trasformazione maligna delle lesioni precancerose [1].

Endometriosi

Alle correlazioni tra endometriosi e microbiota vaginale, e ai possibili meccanismi con cui la flora delle basse vie riproduttive potrebbe influenzare la patogenesi di questa malattia, abbiamo dedicato un intero articolo. Concentrandoci qui sul ruolo del microbiota endometriale, alcuni studi hanno correlato l’endometriosi con l’aumento di specifici batteri nell’endometrio [3]. Il più interessante è probabilmente quello pubblicato (non a caso) su Science Translational Medicine nel 2023 dai ricercatori dell’Università di Nagoya, in Giappone [4]. In questo lavoro, il Fusobacterium è stato trovato nell’endometrio e nelle lesioni endometriali del 64% delle pazienti con endometriosi, ma solo nel 7% dei controlli. Ma ciò che rende lo studio ancora più affascinante è che, in un modello murino di endometriosi, l’inoculazione vaginale di Fusobacterium ha aumentato il numero e il peso delle lesioni endometriosiche, mentre il trattamento antibiotico con metronidazolo e cloramfenicolo le ha ridotte. Questi risultati suggeriscono che l’infezione endometriale da Fusobacterium possa contribuire alla patogenesi dell’endometriosi.

Endometrite cronica

L’endometrite cronica è una delle condizioni in cui il ruolo del microbiota endometriale è più chiaro, essendo nota già da tempo la sua associazione con le infezioni batteriche. Tra i batteri che possono causare endometrite ci sono Enterococcus faecalis, Enterobacteriaceae (E. coli e simili), Streptococcus, Staphylococcus, Gardnerella, Mycoplasma [5]. In parallelo, alcuni studi hanno trovato che il microbiota endometriale delle pazienti con endometrite cronica è povero di lattobacilli [6].

Microbiota endometriale, Fertilità e Gravidanza

Sappiamo bene che l’infiammazione è essenziale per il successo dell’impianto embrionale e il successivo sviluppo della placenta, poiché innesca processi come l’adesione dell’embrione alla parete uterina e la formazione dei vasi sanguigni placentari. Durante questa fase, uno stato pro-infiammatorio temporaneo e localizzato contribuisce a creare un ambiente simile a quello di una “ferita aperta”, facilitando l’invasione delle cellule della futura placenta nel tessuto materno. Segue un passaggio critico a uno stato antinfiammatorio per stabilire la tolleranza immunitaria materna e prevenire il rigetto del feto, garantendo il mantenimento della gravidanza [7].

Ebbene, crescenti evidenze suggeriscono che il microbiota endometriale sia in grado di influenzare questa fine regolazione immunitaria, giocando quindi un ruolo importante nelle primissime fasi della gravidanza [8].

Si pensa che i batteri commensali supportino una sana risposta immunitaria in questa delicata finestra temporale. Questo è stato osservato per i lattobacilli, la cui azione immunomodulante è ben nota e risiede in parte nella loro capacità di guidare la maturazione delle cellule dendritiche verso un fenotipo tollerogenico, nonché nella capacità dell’acido lattico di inibire la produzione di citochine proinfiammatorie interagendo con i recettori cellulari di tipo Toll-like. Ma anche ad esempio per Bacteroides fragilis, un componente del microbiota endometriale che in un modello murino si è mostrato in grado di promuovere un corretto rapporto tra Th1 e Th2, in questo modo probabilmente contribuendo alla ricettività dell’endometrio [8].

Al contrario i patogeni potrebbero innescare una infiammazione eccessiva che promuoverebbe il fallimento dell’impianto, e quindi infertilità, o il rigetto dell’embrione e quindi aborto spontaneo [9].

Tra gli studi che hanno analizzato il microbiota endometriale di pazienti infertili, dalla maggior parte (anche se non da tutti) emerge che un microbiota dominato da lattobacilli (> 90% abbondanza relativa) e con poche o nessuna specie patogena sembra massimizzare la recettività dell’endometrio e le probabilità di gravidanza. Al contrario un microbiota non dominato da lattobacilli, con una maggiore presenza di patogeni e connessioni meno strette e organizzate tra le specie microbiche, ha un effetto negativo. I batteri associati a infertilità o fallimento della riproduzione assistita risultano principalmente Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Megasphera, Streptococcus e Staphylococcus, che spesso coesistono nel microbiota [9].

Per quanto riguarda l’aborto spontaneo, anche in questo caso i risultati non sono del tutto coerenti ma ci sono indizi che le donne con una storia di aborti ricorrenti abbiano un microbiota endometriale più povero di L. crispatus e più ricco di Gardnerella e/o di Proteobacteria [8].

Il ruolo di Lactobacillus crispatus nel microbiota endometriale

In questo portale abbiamo parlato ampiamente degli effetti positivi che un microbiota vaginale dominato da L. crispatus ha sulla salute generale e riproduttiva della donna. Si vedano per esempio i seguenti articoli:
LACTOBACILLUS CRISPATUS: COSA DICE LA LETTERATURA SCIENTIFICA
L’UTILITÀ DI LACTOBACILLUS CRISPATUS IN GRAVIDANZA
LACTOBACILLUS CRISPATUS CONTRO ESCHERICHIA COLI: ERADICAZIONE DEI PATOGENI INTRACELLULARI
ESCHERICHIA COLI E CANCRO DELLA CERVICE (E IL RUOLO DI L. CRISPATUS)

Il ruolo di L. crispatus nel microbiota endometriale non è stato studiato altrettanto estesamente, ma ci sono indizi che possa essere simile.

Anzitutto, tra i quattro principali lattobacilli sembra quello maggiormente in grado di contrastare i patogeni, il che lo rende potenzialmente utile in tutte le condizioni patologiche di cui abbiamo parlato. Uno studio recentissimo [10] si è proposto di esplorare le correlazioni tra le quattro principali specie lattobacillari (L. crispatus, L. iners, L. jensenii, L. gasseri) e ventisei potenziali patogeni del tratto riproduttivo, tra cui Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Ureaplasma urealyticum e Prevotella bivia.

Lo studio è veramente esteso: sono state valutate, tramite RealTime-PCR, quasi 7.800 biopsie endometriali. È emerso che circa il 70% delle partecipanti presentava almeno uno dei quattro lattobacilli, con Lactobacillus crispatus la specie più abbondante (40%), seguita da L. iners (27%), L. jensenii (22%) e L. gasseri (13%). Il risultato chiave è che la presenza di lattobacilli era associata a una minor prevalenza di patogeni, ma in modo differenziale a seconda della specie lattobacillare in esame: solo il 12% dei campioni con L. crispatus conteneva patogeni, rispetto al 24% per L. jensenii, al 29% per L. iners e addirittura al 46% per L. gasseri (unico, quest’ultimo, a mostrare con i patogeni una correlazione non negativa bensì positiva).

Per quanto concerne la fertilità, poi, un altro studio recente [11] ha messo in luce una proprietà di L. crispatus tanto specifica quanto sorprendente. In vitro, sia il batterio vivo che i suoi surnatanti di coltura hanno promosso l’invasione da parte del trofoblasto (linea cellulare che darà origine alla placenta), supportando quindi i primissimi stadi della placentazione. Lo hanno fatto sovra regolando le metalloproteinasi della matrice, enzimi che degradano la matrice cellulare e che sono fondamentali nella placentazione, in quanto consentono al trofoblasto di impiantarsi nell’utero e iniziare a formare il sistema vascolare della placenta.

Modulare il microbiota endometriale, la prossima frontiera della salute femminile

Lo studio del microbiota endometriale è ancora agli albori, tuttavia abbiamo già prove della sua rilevanza per le malattie ginecologiche e la fertilità. Nel trattamento o nella prevenzione di condizioni come il cancro dell’endometrio, l’endometriosi, l’endometrite cronica, l’infertilità e l’aborto ricorrente, la sua modulazione è una possibilità che verrà sempre più esplorata. I centri di procreazione assistita, per esempio, hanno già iniziato a valutare il microbiota endometriale delle pazienti e, nel caso non sia favorevole, a proporre l’utilizzo di probiotici per normalizzarlo.

Quali probiotici?

Per rispondere ricordiamo che il microbiota endometriale origina probabilmente da quello vaginale, ma non solo: i ricercatori ritengono molto probabili anche meccanismi di disseminazione ematogena dall’intestino e dalla cavità orale. Diventa allora fondamentale scegliere un probiotico che lavori sull’intero asse intestino-vagina, che avrà le migliori probabilità di condizionare anche l’endometrio: come NATURAFLORA LEI.